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6月1日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧課題組與合作者在《細胞報告》在線發表文章，首次揭示核纖層磨損引起的內源性逆轉錄病毒復活，可以作為人類額葉衰老的驅動力及生物標志物，這為腦衰老的科學評估和預警、相關神經退行性疾病的防治提供了新的線索。
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核纖層磨損誘導的內源性逆轉錄病毒復活驅動神經元衰老的機制與干預策略受訪者供圖
額葉是與認知和行為控制有關的腦的重要組成部分。目前，人們對驅動靈長類動物額葉衰老的細胞和分子機制的認知還非常有限，這嚴重制約了腦衰老及神經退行性疾病的臨床評估與干預策略開發。
研究人員通過對食蟹猴額葉衰老過程的系統解析，發現衰老神經元中核纖層磨損和異染色質的缺失可導致基因組中內源性逆轉錄病毒（ERV）轉錄激活并表達出病毒蛋白，進而形成病毒顆粒。在衰老神經元的胞漿中，ERV的反轉錄產物通過激活cGAS-STING天然免疫通路進而誘發神經元的衰老和炎癥反應。
研究人員還建立了人類胚胎干細胞衍生的神經元體外衰老模型，并基于此驗證了核纖層蛋白LaminB1和LaminB2的缺失及其誘導的ERV復活是神經元衰老級聯反應中的起始事件。進一步，研究人員通過發展基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因沉默體系，實現了對人神經元衰老的抑制。
這項研究還發現，抗艾滋病藥物阿巴卡韋可以通過抑制ERV逆轉錄酶，有效抑制人類神經元的衰老。此外，口服阿巴卡韋的老年小鼠也表現出額葉神經元衰老的延緩及認知能力的改善。
論文共同通訊作者、動物研究所研究員曲靜介紹，該研究系統揭示了介導靈長類額葉衰老及認知功能減退的新型分子通路，為人類腦衰老及神經退行性疾病的科學評估和預警提供了新型的生物標志物，并為發展干預腦衰老及神經退行性疾病的靶向藥物奠定了理論基礎。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112593
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責任編輯：Rex_03
